Nav1.8抑制剂：全新机制镇痛药，VX-548已进入3期临床，恒瑞医药、济民可信等积极布局_每日观察

近日，深圳海博为药业有限公司1类新药「HBW-004285胶囊」在国内获批临床，用于治疗疼痛。

HBW-004285是海博为开发的一款安全、高效、无成瘾性镇痛药，它一款选择性Nav1.8抑制剂，通过阻断Nav1.8通道，抑制电压门控钠离子通道激活而产生的持续动作电位发放，进而阻滞痛觉信号由外周神经系统向中枢神经系统的传递，产生镇痛作用。

临床前头对头对比研究显示：HBW-004285在安全性、有效性等关键成药性数据上较阳性对照物VX-150有着显著优势，不需要进行前药修饰就可以满足临床开发的需要（VX-150是Vertex研发的一种Nav 1.8抑制剂，被开发用于治疗骨关节炎疼痛、急性疼痛和神经性疼痛，曾被FDA授予治疗中至重度急性疼痛的突破性疗法认定）。

【资料图】

关于Nav1.8及其抑制剂研究进展

电压门控钠通道是表达于细胞膜上的多亚基跨膜糖蛋白，由α和β亚基构成。α亚基属于功能单位，由4个同源跨膜结构域构成，每个结构域包含6个跨膜的疏水α螺旋（S1-S6）。S1-S4构成电压感受器，能够调控S5和S6中间的钠离子通道的亲水性，引起细胞去极化或超极化，完成信号跨膜传递。

在人体中α亚基有9种不同的亚型，分别被命名为Nav1.1-1.9。它们的异常失活或激活与多种严重的神经、心血管和肌肉系统疾病相关，其中Nav1.7或Nav1.8的异常会造成痛觉丧失或者疼痛异常等。

Nav1.8是一种主要表达于伤害感受神经元上的河豚毒素不敏感型钠通道，在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键性作用，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。而且，由于Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，Nav1.8抑制剂不会存在类似阿 片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。

迄今，全球已有多家企业涉足Nav1.8抑制剂领域，如Vertex Pharmaceuticals、辉瑞、GSK、默沙东、恒瑞医药和上海济煜等。不过Nav1.8抑制剂开发并不顺利，Vertex Pharmaceuticals的VX-150和辉瑞的PF-04531083均已停止于2期临床。

目前，全球在研Nav1.8抑制剂并不多，包括Vertex的VX-548、恒瑞医药的HRS-4800、济民可信的JMKX000623和海博为药业的HBW-004285。

其中Vertex Pharmaceuticals的VX-548进展最快，曾被FDA授予治疗中、重度急性疼痛的突破性疗法认定，目前已进入3期临床。2022年3月，VX-548在治疗腹部整形手术或拇囊炎切除手术后急性疼痛的两项2期概念验证临床试验中获得积极结果：与安慰剂相比，高剂量VX-548治疗导致疼痛主要终点的迅速、统计显著和具有临床意义的改善。而且，研究中VX-548耐受性良好，无与VX-548相关的严重不良事件。

恒瑞医药的HRS4800和济民可信的JMKX000623均处于1期临床，其中HRS4800于2021年1月在国内获批临床。JMKX000623于2022年3月在国内获批临床，而且其在多个临床前动物疼痛模型中显示出显著的镇痛作用，并可减少阿 片类镇痛药物的用量。值得一提的是，2022年5月，济民可信与ORION CORPORATION达成一项独家合作协议，将JMKX00062在大中华区以外的开发、生产及商业化权利授权给ORION CORPORATION。

总结

疼痛是继心脑血管疾病、肿瘤之后的第三大健康问题，而常用的镇痛药物主要是非甾体抗炎药和阿 片类镇痛药物。但非甾体抗炎药的镇痛作用较弱，且存在天花板效应。阿 片类镇痛药又普遍存在成瘾性问题，且药物滥用严重。整体来看，目前镇痛药市场还存在巨大未满足的市场需求。

Nav1.8抑制剂作为新型镇痛药，有望凭借镇痛效果好、不存在成瘾性等优势在镇痛药市场占领一席之地。照目前进度来看，Vertex Pharmaceuticals的VX-548有望率先出现，给疼痛患者带来新选择。我国药企也积极布局Nav1.8抑制剂领域，但在研药物大多处于早期临床。

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